Murder Mystery fjallar um hvað gerist hjá pari sem ætlar að fara í frí til að lífga upp á hjónaband sitt. Lögreglumaður sem býr í New York og eiginkona hans ætla að fara í frí til Evrópu til að kveikja aftur dofna loga hjónabandsins. Hjónin eru spennt að fara loksins í frí sem þau þurftu stöðugt að fresta vegna vinnu mannsins. Hjónin skilja allt eftir sig og fara til Evrópu. Dag einn er þeim boðið í veislu sem vingjarnlegur milljarðamæringur heldur á snekkju sinni. Orlof þeirra hjóna breytist hins vegar í martröð þegar þau taka þessu tilboði. Í veislunni snýr morðið á gamla milljarðamæringnum öllu á hvolf. Ennfremur er parið sýnt sem aðal grunuð um morðið. Lögreglan og eiginkona hans verða að komast að því hver framdi morðið án þess að sóa tíma til að bjarga sér út úr þessum aðstæðum.